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中国汉族人群中SORCS1基因的遗传变异与晚发性阿兹海默症的关系

更新时间:2014-07-09 13:20:33点击次数:2571次字号:T|T
瑞金医院神经内科研究院联合南京医科大学附属南京脑科医院等单位对引发晚发性阿兹海默症(LOAD)的候选基因SORCS1进行了一系列研究,研究证明:SORCS1基因1号内含子的两个SNP(rs10884402 和 rs950809)的遗传变异与中国汉族晚发性阿兹海默症病人间存在密切联系。
相关介绍

阿茨海默症简称AD,又称老年痴呆症,是一种持续性神经功能障碍,也是失智症中最普遍的成因。其病理改变主要为皮质弥漫性萎缩, 神经元大量减少,并可见老年斑(SP),神经原纤维结(NFT)等病变。早期家族性AD中,APP、PS1及PS2三个基因的突变直接影响了β-淀粉样蛋白(Aβ)的代谢。相比之下,APOE, EPHA1, CD33 和 MS 4A 6A 等基因则是晚发性阿兹海默症(LOAD)发病及发展的的易感基因,其中最著名的是载脂蛋白E(APOE)。APOE ε4等位基因能引起LOAD近50%的遗传风险。

瑞金医院神经内科研究院联合南京医科大学附属南京脑科医院等单位对引发晚发性阿茨海默症(LOAD)的候选基因SORCS1进行了一系列研究,研究证明:SORCS1基因1号内含子的两个SNP(rs10884402 和 rs950809)的遗传变异与中国汉族晚发性阿茨海默症病人间存在密切联系。


方法:

采用病历对照实验来研究SORCS1的1号内含子的单核苷酸多态性(SNP)与中国汉族LOAD病人间的联系。用Snapshot的方法对SORCS1基因1号内含子的6个被报道的SNP位点进行了分析,对236例中国LOAD病例和233个正常对照进行了基因分型。用SAS v.9.1.3进行数据统计分析。由于研究的多态性在同一染色体,因此还进行了连锁分析。


SNaPshot技术是一种基于荧光标记单碱基延伸原理的分型技术,其原理为:在一个含有测序酶、四种荧光标记ddNTP、紧邻多台位点5'端的不同长度延伸引物和PCR产物模板的反应体系中,引物延伸一个碱基即终止,经测序仪检测后,根据峰的移动位置确定该延伸产物对应的SNP位点,根据峰的颜色可得知掺入的碱基种类,从而确定该样本的基因型。

这部分工作由上海南方基因公司完成。


结果:

在两组中发现有两个SNP的频率存在显著差异:rs10884402与 rs950809,特别是rs10884402,不管在基因分型还是单倍体分析中,病理组和对照组间都有显著差异,相比较于G等位基因,A等位基因更能降低得LOAD的风险。在正常对照组中ApoEε4大量出现的A/A 或 A/G 也证明了这点,但研究显示这种保护效应与AD的严重程度没有关系。

另外,单倍型分析显示,在病理组,单倍型C-C-G-T-C 的频率(对应rs17277986, rs6584777, rs10884402, rs7078098, rs950809 等位基因多态性)明显高于(Psim<0.0001)单倍型C-C-A-T-C, C-C-A-C-C, T-T-A-C-C (Psim<0.0001),这与前面单点分析的结果是一致的。


结论:SORCS1基因1号内含子的两个SNP(rs10884402 和 rs950809)的遗传变异与中国汉族晚发性阿茨海默症病人间存在密切联系。

图1:

Genotype and allele frequencies for rs17277986, rs6584777, rs12251340, rs10884402, rs7078098 and rs950809 SNPs and three genetic modes of inheritance for the five studied polymorphisms in SORCS1 gene.


图2:

Genotype and allele frequencies for the five studied polymorphisms in SORCS1 gene in Alzheimer’s patients and controls stratified by ApoE carrier status.


图3:

Genotype and allele frequencies for rs17277986, rs6584777,rs10884402, rs7078098 and rs950809 stratified by gender in Alzheimer’s patients.


图4:

Genotype and allele frequencies for rs17277986, rs6584777 stratified by gender in overall samples, Alzheimer’s patients and controls.


图5:

LD patterns of SNPs rs17277986,rs6585777, rs10884402, rs7078098 and rs950809.

The linkage patterns between the 5 studied polymorphisms in all samples. The numbers in diamond represent the 100×D' in the form of standard color scheme. The upper bar denotes the relative distance among the studied polymorphisms. The bright red box denotes D'=1 and LOD≥2; the pink box denotes D'<1 and LOD≥2.


图6:

Haplotype frequencies (>1%) of the five SNPs rs17277986, rs6584777, rs10884402, rs7078098 and rs950809 in SorCS1 gene and their relative risks for Alzheimer’s disease.


原文:

The Genetic Variation of SORCS1 is Associated with Late-Onset Alzheimer's Disease in Chinese Han Population. PLoS ONE. 2013, 8(5): e63621. doi:10.1371.

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